Le malattie neuromuscolari hanno notevole rilevanza sociale in considerazione della giovane età dei soggetti colpiti, della precoce insorgenza di disabilità e dell’ampio coinvolgimento della famiglia e della microcomunità collegata al soggetto malato.
Nell’ambito del raggruppamento delle malattie neuromuscolari, oltre alle distrofie muscolari vere e proprie sono identificabili tre gruppi di malattie che possono essere caratterizzate da debolezza ed atrofia muscolare ad andamento cronico: le malattie del motoneurone, le neuropatie (genetiche ed acquisite) e le altre miopatie croniche.
Per approfondimenti:
L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia delle cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale. Queste cellule sono quelle da cui partono i nervi diretti ai muscoli, e che trasmettono i segnali motori (si chiamano anche motoneuroni). Per questo motivo la SMA colpisce i muscoli volontari usati per attività quali andare a carponi (“gattonare”), camminare, controllare il collo e la testa e deglutire.
Nella sua forma di gran lunga prevalente, l’Atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva, ovvero si manifesta solo se entrambi i genitori sono portatori del gene responsabile della malattia. Perchè il nascituro sia affetto da SMA è necessario che riceva il gene da entrambi i genitori. Nel caso in cui entrambi i genitori siano portatori, la probabilità che il gene venga trasmesso da entrambi al nascituro rendendolo affetto da SMA è del 25%, cioè un caso su quattro.
Esistono anche alcune forme estremamente rare di SMA che possono manifestarsi come forma mutante o autosomica dominante. I difetti genetici ai quali sono imputabili queste forme sono solo in parte conosciuti.
Essa colpisce principalmente i muscoli più vicini al tronco. La debolezza nelle gambe è generalmente maggiore della debolezza nelle braccia. Alcuni movimenti anomali della lingua – chiamati fascicolazioni della lingua – possono essere presenti in pazienti con il tipo I della malattia e in alcuni pazienti con il tipo II. I sensi e le percezioni sono normali, così come lo è l’attività intellettuale. In effetti si è spesso osservato che le persone affette da SMA sono insolitamente intelligenti e socievoli.
Le associazioni amiche della Fondazione:
Famiglie SMA
ASAMSI
Le distrofie muscolari (DM) rappresentano un gruppo molto eterogeneo di miopatie geneticamente determinate, dove il termine di miopatia sta ad indicare che il processo patologico è prevalentemente correlato alla fibra muscolare, la quale viene coinvolta da fenomeni degenerativi primitivi che progrediscono fino alla necrosi della fibra stessa ed in misura variabile alla sua sostituzione con tessuto fibroso ed adiposo.
La causa di queste malattie è un’alterazione genetica che si traduce nell’assenza o nella ridotta espressione di vari tipi di proteine normalmente presenti nel muscolo come costituenti della membrana della fibra muscolare o del suo citoscheletro ed essenziali per la contrazione muscolare.
L’identificazione di molteplici difetti genetici responsabili ha portato alla definizione di varie forme di distrofia muscolare, anche se a tutt’oggi non è ancora possibile stabilire in tutti i casi l’esatta correlazione tra mutazione genica e fenotipo clinico (ciò significa da un lato che fenotipi clinici simili possono essere causati da mutazioni genetiche differenti e dall’altro che, anche in presenza della stessa mutazione, spesso la variabilità del quadro clinico intra- ed inter-famigliare è notevole).
Tra le forme che si presentano con trasmissione recessiva legata al cromosoma X vengono incluse le Distrofinopatie (ovvero la Distrofia muscolare di Duchenne, la Distrofia muscolare di Becker ed altre forme minori), caratterizzate da un deficit totale o parziale di distrofina, la Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, nella sua forma principale (X-EDMD) legata al deficit di emerina (esiste anche un’altra forma autosomica dominante, AD-EDMD, correlata al deficit di due proteine chiamate lamine A e C), la Miopatia di McLeod, la Sindrome di Barth, legata ad un’alterata produzione delle tafazzine, e la Miopatia con eccessiva autofagia.
Sempre sulla base degli aspetti molecolari, le Distrofie muscolari dei cingoli (LGMD) vengono suddivise in due gruppi principali, le LGMD1, di cui sono state identificate 6 forme autosomiche dominanti (A-F), e le LGMD2, di cui sono state individuate 10 forme autosomiche recessive (A-J). I prodotti genici alterati dei vari geni mutati ormai noti sono stati identificati nella maggior parte dei casi (miotilina, lamina A/C, caveolina 3, filamina, calpaina 3, disferlina, sarcoglicani ?, a, ß e d, telethonina, proteina correlata alla fukutina, titina).
Le associazioni amiche della Fondazione:
UILDM (Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare) Nazionale Onlus
UILDM Sezione Ancona Onlus
I mitocondri sono degli organelli dotati di un proprio DNA presenti in tutte le cellule che attraverso la respirazione cellulare producono l’energia indispensabile ai processi vitali.
Esistono delle mutazioni genetiche sia del DNA mitocondriale che di quello nucleare che possono alterare significativametne la capacità dei mitocondri di generare energia, causando sofferenza a livello cellulare in tutti i tessuti, specie in quelli di maggior dispendio energetico (sistema nervoso, cuore, muscoli) e dando luogo a sindromi genericamente denominate Malattie Mitocondriali. La respirazione cellulare difettosa infine provoca un aumento di radicali liberi che generano ulteriori danni.
Tutto ciò causa un gruppo estremamente eterogeneo di patologie ereditarie, i cui sintomi possono insorgere sia in età infantile che in età adulta e possono avere effetti spesso gravi ed invalidanti. Nel loro complesso non sono rare con una prevalenza calcolata intorno a 13,1/100.000 (1/7634).
E’ necessario ancora un grande sforzo per la comprensione di queste malattie e per la messa a punto di terapie che ad oggi ancora non esistono. Le terapie esistenti, infatti, sono orientate ad attenuare gli effetti dei radicali liberi e a stimolare la produzione di energia da parte dei mitocondri, con risultati tuttavia parziali e talora inefficaci.
Le associazioni amiche della Fondazione:
Mitocon
La Miastenia grave è una patologia motoria che interessa la placca neuromuscolare in cui risulta alterata la trasmissione dell’impulso nervoso e difficile la contrazione muscolare, in misura maggiore quanto più essa viene ripetuta.
La malattia è caratterizzata da un’anomala esauribilità muscolare dopo un’attività intensa o ripetuta, che migliora con il riposo. Essa è frequente in età giovane-adulta, ma può presentarsi anche nell’infanzia o negli uomini e donne in tarda età.
Può essere interessato qualsiasi distretto muscolare: dai muscoli della motilità oculare a quelli del collo, del volto, del tronco e degli arti, compresi i muscoli della deglutizione e della respirazione. Non sono invece coinvolti né il muscolo cardiaco né la muscolatura liscia.
La miastenia grave appartiene al gruppo delle malattie autoimmuni, in cui cioè l’organismo produce anticorpi rivolti contro proprie strutture. In essa gli anticorpi agiscono contro il recettore dell’acetilcolina situato nella membrana della fibra muscolare. L’acetilcolina è la sostanza che trasmette l’impulso dal motoneurone al muscolo.
Normalmente l’acetilcolina, legandosi al suo recettore, attiva la contrazione muscolare, per poi essere scissa da particolari enzimi. In caso di malattia, invece, gli autoanticorpi interferiscono con questi processi fisiologici, impedendo all’acetilcolina di legarsi al recettore e soprattutto causando la distruzione di quest’ultimo.
Spesso, soprattutto negli adulti, la malattia è legata all’ingrossamento (iperplasia) di una particolare ghiandola detta timo o alla presenza di un tumore a carico della stessa (timoma).
Tale ghiandola normalmente è attiva nei bambini in un’area del torace detta mediastino, determinando la funzione dei linfociti T, cellule del sangue coinvolte nei meccanismi immunitari.
Altre malattie autoimmuni (tiroiditi ecc.) possono associarsi alla miastenia, proprio perché alla base vi è un generico difetto nei meccanismi immunitari.
Le associazioni amiche della Fondazione:
UILDM (Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare) Nazionale
UILDM Sezione Ancona
Un altro gruppo eterogeneo di miopatie a trasmissione autosomica recessiva è costituito dalle Distrofie muscolari congenite (CMD), forme distrofiche con sintomi spesso già presenti alla nascita ed in continua evoluzione e riclassificazione. Ne fanno parte quella da deficit di laminina a2 o merosina, quella da mutazione dell’integrina a7, quella di Fukuyama (FCMD) dovuta a mutazione del gene che codifica per la fukutina, una proteina con verosimile funzione di glicosilazione dell’a-distroglicano, la Malattia di Walker-Warburg (WWS) e quella muscolo-oculo-encefalica (MEB), la CMD scleroatonica di Ullrich, dovuta ad alterazioni della subunità a2 del collagene VI.
Altre forme di distrofia muscolare a trasmissione autosomica dominante sono la Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), associata a delezione della sequenza D4Z4 nel cromosoma 4, la Distrofia muscolare oculo-faringea (OPMD), legata ad una espansione della tripletta GCG nel gene che codifica per una proteina legante adenilato (PABP2), la Distrofia scapolo-peroneale, autosomica dominante tipo 1 e 2 e quella X legata.
Le Miopatie Distali (MD), dominanti o recessive e più raramente sporadiche, sono rappresentate dalle seguenti forme: MD ad esordio adulto tardivo tipo 1 o MD di Welander, MD ad esordio adulto tardivo tipo 2 o MD di Markesbery-Griggs-Udd, correlata ad alterazioni della titina, MD a esordio adulto precoce tipo 1 o MD di Nonaka, MD ad esordio adulto precoce tipo 2 o MD di Miyoshi, dovuta a mutazioni del gene della disferlina, MD a esordio adulto precoce tipo 3 o MD di Laing (MPD1), MD con deficit delle corde vocali e del faringe (MPD2), Desminopatie o miopatie miofibrillari, tra cui esistono forme da alterazioni della desmina, forme da alterazioni della ab-cristallina ed 1 forma con cardiomiopatia ventricolare ds aritmogenica, Miopatie ereditarie a corpi inclusi (HIBM) tipo 1, 2 e 3, quest’ultima correlata a mutazioni del gene per la catena pesante tipo IIa della miosina.
Il gruppo delle Miopatie Congenite, a trasmissione autosomica dominante o recessiva ed in alcuni casi forme sporadiche, caratterizzato da un esordio precoce più o meno grave e da un andamento in genere scarsamente progressivo, viene suddiviso a sua volta in Miopatie da alterazione di strutture intrinseche del sarcomero (Central core disease, associata con mutazioni del gene del recettore rianodinico, e Multi-mini core disease), Miopatie con corpi inclusi (Miopatia nemalinica, associata a mutazioni in 5 geni che codificano per le proteine dei filamenti fini che sono l’a-tropomiosina lenta o TPM3, la nebulina o NEB, l’a-actina o ACTA, la ß-tropomiosina o TMP2 e la troponina T1 o TNT1; Fingerprint body myopathy; Reducing body myopathy), Miopatie da alterazione della posizione del nucleo (Miopatia miotubulare, dovuta a più di 130 mutazioni del gene MTM1 che codifica per la miotubularina; Miopatia centronucleare, associata a mutazione del gene MYF6), Miopatie con alterazioni istochimiche in assenza di anomalie strutturali (Sproporzione congenita di tipi di fibre muscolari e Miopatia uniforme delle fibre di tipo I).
Tra le Distrofie Miotoniche, caratterizzate da trasmissione autosomica dominante, si distinguono la DM1 o Distrofia miotonica di Steinert, correlata ad un’espansione della ripetizione trinucleotidica CTG localizzata sul cromosoma 19 a livello del gene DMPK che codifica per la miotonina proteina chinasi, e la DM2 rappresentata da vari quadri clinici (PROMM, PMD, DM2) dovuti ad una espansione di CCTG localizzata nel gene che codifica per la proteina a “dito di zinco” 9 (ZNF9) che ha sede nel cromosoma 3.
Sono ancora miopatie geneticamente determinate, anche se non appartengono al gruppo delle Distrofie Muscolari, le Miotonie non distrofiche e le Paralisi periodiche, le Miopatie Metaboliche (Glicogenosi tipo II, III, IV, V, VII, VIII, IX, X e XI; Deficit di mioadenilato deaminasi; Sindrome da deficit di carnitina; Sindrome da deficit di Acil-CoA deidrogenasi; Sindrome da deficit di carnitina-palmitil-transferasi; altre forme da difetto enzimatico non noto) e le Miopatie Mitocondriali (MELAS, MERRF, KSS, PEO, Sindrome di Pearson, NARP, LHON, MILS, MIMyCa).
Tra le forme acquisite non infiammatorie vengono descritte quelle dismetaboliche, tossiche, traumatiche ed infettive. In particolare, sono forme tossico-metaboliche le miopatie da farmaci, quelle alcoliche e quelle disendocrine (iper- ed ipotiroidismo, iper- ed ipoparatiroidismo, sindrome di Cushing).
Mentre la riduzione di forza e l’atrofia muscolare più o meno ingravescenti rappresentano il comune denominatore di tutte queste patologie, la distribuzione dei distretti muscolari interessati, le diverse caratteristiche dell’aspetto evolutivo, la concomitante compromissione di altri organi ed apparati determinano una grande varietà di quadri clinici con conseguenti difficoltà nel formulare una corretta diagnosi e nell’indicarne una prognosi. Alcuni casi si presentano, infatti, con un’evoluzione rapidamente progressiva altri con una progressione molto più lenta e compatibile con una discreta aspettativa di vita, anche se con disabilità, altri ancora con una progressione impercettibile.
La diagnosi differenziale delle varie forme è spesso complessa ed un corretto inquadramento nosografico iniziale (anamnesi personale e familiare, indagini di laboratorio, esame elettromiografico-elettroneurografico) è essenziale per orientare l’esecuzione di accertamenti di secondo e terzo livello (esame bioptico ed istopatologico, indagini genetiche molecolari) che utilizzano metodologie a volte disponibili solo in alcuni centri su territorio nazionale.
L’indagine molecolare negli ultimi anni ha fornito numerose informazioni sulla conoscenza dei meccanismi patogenetici, aprendo nuove prospettive diagnostiche e terapeutiche. Se da un lato l’isolamento del gene e la comprensione delle reazioni biochimiche che la proteina da esso prodotta instaura con gli altri componenti della cellula offre spunti interessanti per approcci terapeutici innovativi dall’altro la presa in carico complessiva del paziente miopatico non può prescindere dall’affrontare quelle che sono le sue esigenze assistenziali.
La sopravvivenza e la qualità di vita di questo malato dipendono in modo determinante dall’accuratezza e dalla frequenza dei monitoraggi clinici e strumentali ai quali viene sottoposto e dall’efficienza dei presidi terapeutici e riabilitativi attuati per prevenire le complicanze correlate alla malattia. Sebbene una terapia specifica non sia ancora disponibile, vanno sottolineati i numerosi progressi ottenuti nel campo della prevenzione delle complicanze cardiache e di quelle respiratorie. Fornire un adeguato sostegno al paziente per affrontare le problematiche emergenti con il progredire della malattia, aiutandolo a sviluppare tutte le proprie risorse, rappresenta l’obiettivo comune del medico e della famiglia del malato, traguardo reale se pur modificabile nel tempo.
Le polineuropatie su base genetica rappresentano un gruppo estremamente eterogeneo di affezioni a carico del sistema nervoso.
Le neuropatie genetiche vengono trasmesse come tratto autosomico dominante o recessivo.
Diverse età di esordio (dalla nascita all’età adulta) contraddistinguono le varie forme.
Vengono comunemente distinte le neuropatie genetiche nelle quali la malattia è esclusivamente a carico del sistema nervoso periferico da quelle nelle quali l’interessamento del sistema nervoso periferico è espressione di un generale coinvolgimento degli organi neuro sensoriali e/o del sistema nervoso centrale.
La distinzione tra forme senza e con interessamento del sistema nervoso centrale è particolarmente importante nell’iter diagnostico. Nel primo caso la diagnosi si fonda sull’obiettività clinica, sui dati anamnestici familiari, sull’esclusione di fattori di rischio per le fibre nervose, sulle indagini neurofisiologiche, in particolare l’elettromiogramma, lo studio della velocità di conduzione delle fiblre motorie e sensitive e dei potenziali d’azione del nervo. Nel secondo caso invece, i segni ed i sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso periferico sono parte integrante di un complesso quadro sintomatologico con evidenza clinica e neuroradiologica di interessamento delle strutture centrali.
Neuropatie infiammatorie e disimmuni
Le Neuropatie disimmuni sono un gruppo di malattie del sistema nervoso periferico la cui causa si ritiene essere legata ad una aggressione del sistema immunitario contro antigeni del nervo periferico. Tale gruppo di malattie si è molto ampliato negli ultimi anni, includendo oltre alla sindrome di Guillain-Barrè (GBS) e la polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP), numerose varianti di tali malattie, nonché nuove entità nosologiche.
Le motoneuronopatie sono caratterizzate dal coinvolgimento del primo motoneurone (centrale o corticale), presente nella corteccia cerebrale, che trasporta il segnale nervoso fino al midollo spinale e/o del secondo motoneurone (periferico o spinale) che veicola l’eccitamento nervoso fino al muscolo, consentendogli di contrarsi e di generare il movimento.
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA, detta anche malattia di “Lou Gerhig”o “malattia di Charcot”) è una malattia degenerativa ad eziologia sconosciuta che colpisce sia il primo che il secondo motoneurone e determina una progressiva paralisi del movimento volontario, compromissione della parola, della deglutizione e della respirazione; vengono caratteristicamente risparmiate le abilità cognitive, sensoriali e le funzioni sfinteriche e sessuali. La perdita dell’autonomia avviene più o meno rapidamente e varia in relazione alla sede di presentazione della malattia; infatti, la forma cosiddetta ad esordio “bulbare”, caratterizzata da difficoltà della loquela, della respirazione e deglutizione, è caratterizzata da una più rapida evoluzione mentre la variante di SLA che inizia con “guizzi muscolari” e perdita di forza a livello delle braccia e delle gambe garantisce una vita media più prolungata. Inoltre, l’affinamento di tecniche di assistenza ventilatoria (invasiva o non invasiva) ha permesso di prolungare ulteriormente le aspettative di vita.
Vengono anche descritte forme geneticamente determinate che rappresentano circa il 5-10% di tutti i casi di SLA. In Italia la prevalenza della malattia è di 6-8 casi/100.000 abitanti; più frequentemente esordisce nella sesta decade di età.
La causa della SLA sporadica non è ancora nota ma verosimilmente riconosce una genesi multifattoriale cioè causata da svariati fattori di rischio quali attività professionali (agricoltori, allevatori, saldatori, conciatori), esposizione a sostanze tossiche (mettali, insetticidi organofosforici), traumi, attività sportiva agonistica.
La comparsa di segni clinici di interessamento del motoneurone superiore (riduzione della forza, aumento dei riflessi osteotendinei) ed inferiore (atrofia muscolare, deficit di forza e “guizzi muscolari”) può far sospettare una SLA ma la diagnosi viene confermata se tali disturbi interessano almeno 3 distretti corporei e comunque dopo aver eseguito un accurato esame elettromiografico-elettroneurografico (EMG-ENG). Non è stata ancora individuata una terapia farmacologica in grado di guarire la SLA; l’unico farmaco che ha dimostrato efficacia nel rallentare il decorso della malattia è il riluzolo (Rilutek).
L’impegno assistenziale nel soggetto affetto da SLA è mirato alla identificazione di ausili e presidi che concorrono a migliorare le possibilità di spostamento (deambulatore, carrozzina), di alimentazione (alimenti modificati, nutrizione enterale), di eloquio (comunicatore vocale) e di respirazione (ventilazione invasiva o non invasiva). Tali modalità sono finalizzate ad incrementare la durata e la qualità della vita.
Molte speranze sono riposte nell’impiego di terapie innovative nel trattamento della SLA. In particolare, si conducono sperimentazioni su cellule staminali e terapie geniche che comunque non hanno fornito, a tutt’oggi, una garanzia di efficacia nell’uomo.
Le associazioni amiche della Fondazione:
AISLA (Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica)
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Interventi medici proposti alle XLVI Manifestazioni Nazionali della UILDM
É possibile scaricare i testi completi degli interventi proposti dalla Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM durante le Manifestazioni Nazionali della UILDM tenutesi a Marina di Varcaturo dal 21 al 23 Maggio 2009:
- L’ambulatorio di fisiopatologia respiratoria nelle patologie neuromuscolari (Federico Sciarra)
- Trattamento riabilitativo nelle malattie neuromuscolari geneticamente determinate (Nadia Cellotto)
- Il coinvolgimento miocardico nelle malattie muscolari (Luisa Politano)
- La diagnosi prenatale, dove e quando (Filippo Maria Santorelli)
- Le miopatie metaboliche (Gabriele Siciliano)
- Disturbi gastroenterici e peso nella distrofia muscolare di Duchenne (Sonia Messina)
Si sperimentano nuove strategie per la Duchenne
Riceviamo da Telethon e volentieri pubblichiamo un comunicato sui positivi risultati raggiunti da una sperimentazione in corso da anni, in ambito di distrofie di Duchenne e di Becker. Come prossimo passo si tenterà la sperimentazione sull’uomo.
(Dal sito UILDM www.uildm.org)Telethon finanzia la ricerca sulle distrofie
Telethon – nell’ambito del Bando 2008 – ha finanziato diversi progetti di ricerca che riguardano distrofie e altre malattie neuromuscolari di cui la UILDM si occupa da sempre.
(Dal sito UILDM www.uildm.org)
Sono disponibili le traduzioni italiane di due importanti documenti prodotti nell’ambito del progetto TREAT_NMD, rete sostenuta dall’Unione Europea, creata per promuovere la ricerca per il miglioramento dei trattamenti e la scoperta di una cura per le malattie neuromuscolari:
– Linee diagnostiche e terapeutiche per pazienti affetti da SMA download
– Linee diagnostiche e terapeutiche per pazienti affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne download